清华大学报道基因修饰合组3D微载体递送增强间充质干细胞缓解小鼠二型糖尿病

全球在此之前有超过四亿的二型白血病（T2DM）高血压，仅在2019年因为白血病及其并发症而死亡者的人数高达420万。T2DM已被选为阻碍人类生命身心健康最为严重的疾病之一，其主要临床表现为胰脏素抵抗、胰脏功能耗竭。传统T2DM外科手术药物依然难以使部分高血压血糖恢复正常，并且有遭受低血糖、过敏、恶心、痉挛等多种痉挛的可能性。近年来，以间充质胚胎（MSCs）为代表的胚胎药物为外科手术白血病提供了新的手段和希望。然而，白血病高血压母体高血糖所归因于的薄环境压力非常大可抑制了胚胎MSCs在母体的活到整整从而最终受到影响其治果。

为了减迟MSCs针对T2DM的，浙江大学杜亚楠研究工作制作一组并用迟病毒感染法制对人碳水化合物举例来说的MSCs完成Exendin-4的基因修饰（MSC-Ex4），Exendin-4是胰高血糖素样肽-1受体可抑制（GLP-1RAs）家族中的一员，已经在临床上审批用于外科手术T2DM。然而Exendin-4作为只有39个的，极易被甲状腺清除，在母体半衰期只有半天。本研究工作中，研究工作工作人员找到口服MSC-Ex-4大鼠母体Exendin-4浓度达峰整整可非常大延展，实现了Exendin-4的长效释放。并且由于MSC内源表达Extendin-4的受体GLP-1R，因此MSC-Ex-4可通过自黏液现像减迟自身在白血病高糖环境下的活到和，同时其黏液的其他活性q可通过内黏液主导作用保护胰腺β细胞会，并通过道旁黏液主导作用提高红细胞会胰脏感伤，减小红细胞会人体内吸取（右下1）。

右下1. MSC-Ex-4的实现示意右下，对胰腺和脾脏细胞会的潜在主导作用有助于和对T2DM的外科手术策略。（A）通过迟病毒转导系统会实现Exendin-4基因工程MSCs (MSC-Ex-4)，在不断释放Exendin-4的同时可对APOM、IGFBP2等受体q黏液完成调控。其中，MSC-Ex-4黏液的Exendin-4可通过自黏液与自身的GLP-1R相互主导作用延展其在高糖应激下的抗逆能够。同时MSC-Ex-4黏液的其他活性q可通过内黏液主导作用保护胰腺β细胞会，通过道旁黏液主导作用提高红细胞会胰脏感伤，减小红细胞会人体内吸取。（B）多次有系统会口服可以非常大提高二型白血病症状。通过口服3D黄油薄中空除此以外MSC-Ex-4作为细胞会包封和给药表现形式，至多局部给药可实现长效治果。

MSC-Ex-4在模拟T2DM高糖环境的体外模型中表现出良好的抗逆能够。更进一步研究工作证实，这种能够充分并用MSC-Ex-4自黏液的Exenidn-4配位结合了自身表达的GLP-1R受体并抑制中下游的AMPK信号渠道，从而推动了细胞会增殖，并且非常大减迟了抗细胞会分裂及抵抗衰老能够。与此同时，MSC-Ex-4黏液的Exendin-4可推动胰脏β细胞会增殖，可抑制其衰老和细胞会分裂。更进一步，通过对MSC-Ex-4的转录一组和黏液一组学完成分析，找到其黏液的大量生物活性q(如IGFBP2、APOM等)也可通过道旁黏液主导作用抑制脾脏细胞会PI3K-AKT信号渠道从而提高脾脏胰脏感伤并减小人体内吸取（右下2）。

右下2. MSC-Ex-4在高糖环境下抗细胞会分裂和抗衰老能够减迟，细胞会质AMPK信号渠道被抑制（A-C）。同时MSC-Ex-4可推动胰脏细胞会增殖和可抑制细胞会分裂（D-F），并通过黏液q抑制脾脏细胞会PI3K-AKT信号渠道（G-I）。

在高脂乳制品诱导的大鼠T2DM模型中，通过菱静脉口服后的MSCs，找到MSC-Ex-4在口服一周后的活到比例相对于于尚未修饰结果表明增加了40%。在一个月外科手术后，大鼠的耐量和胰脏感伤都具明显提高，葡萄糖社区活动能够非常大减迟。并且高脂乳制品所导致的碳水化合物肝病征也明显缓解。通过对脾脏转录一组测序分析，脾脏中糖脂葡萄糖具体渠道调高。而更进一步研究工作工作人员从受体总体上验证了AKT信号渠道被抑制，推测该母体活到率的增加和MSC-Ex-4内黏液和道旁黏液的双重主导作用具体（右下3）。

右下3. MSC-Ex-4有系统会口服外科手术示意右下（A）。MSC-Ex-4口服一周后在体活到比例增加（B），同时Exendin-4达峰整整非常大延展（C）。大鼠葡萄糖表型非常大提高（D-G）。

最后，研究工作制作一组并用3D多孔黄油薄中空（薄表现形式）对MSC-Ex-4细胞会完成包裹和母体递送。该多孔薄表现形式具体高效率为课题一组前期整合，可作为胚胎生长的薄环境(microniche) 除此以外高效胚胎外科手术， 并且由北京华大殿生物科技有限公司完成了转化和商品化， 具体黄油薄表现形式产品线分别获批中国药监局XL细胞会用药用辅料资质和美国FDAXL细胞会用DMF药用辅料资质。，在此黄油薄表现形式的除此以外下，单低剂量皮射可更进一步延展MSC-Ex-4在母体的活到整整至一个月。而血清胰脏素、三酯（TGs）总体以及耐量等指标也推测该薄表现形式作为细胞会药物可减迟MSC-Ex-4治果达两个月以上。这些找到为MSC-Ex-4和黄油薄表现形式诱导提高包括白血病和葡萄糖具体碳水化合物性肝病（MAFLD）在内的葡萄糖功能障碍疾病以及其他具体并发症(如白血病足，白血病严重下肢缺血等)提供了新的策略和分析方法（右下4）。

右下4. MSC-Ex-4联合3D黄油薄中空局部口服外科手术示意右下（A）。3D黄油薄中空除此以外递送可延展MSC-Ex-4活到整整至一个月（B），治果至两个月以上（D-E）。